Après une apocalypse nucléaire causée par l'Homme lors d'une troisième Guerre Mondiale, les 318 survivants recensés se réfugient dans des stations spatiales et parviennent à y vivre et à se reproduire, atteignant le nombre de 4000. Mais 97 ans plus tard, le vaisseau mère, l'Arche, est en piteux état. Une centaine de jeunes délinquants emprisonnés au fil des années pour des crimes ou des trahisons sont choisis comme cobayes par les autorités pour redescendre sur Terre et tester les chances de survie. Dès leur arrivée, ils découvrent un nouveau monde dangereux mais fascinant...

De nos jours, dans une bourgade du Maine appelée Storybrooke, les contes de fées existent encore. C'est ce que va découvrir Emma, une jeune femme au passé trouble, embarquée dans un merveilleux et tragique voyage par le fils qu'elle a abandonné 10 ans plus tôt. Elle croisera sur son chemin la méchante Reine, qui n'est autre que l'impitoyable Maire de la ville, Blanche Neige, devenue la douce Sœur Mary Margaret Blanchard, Tracassin, l'effrayant expert en magie noire ou encore Archie, le sympathique Jiminy Cricket local. Avec son arrivée, c'est l'espoir de toute une communauté amnésique qui renaît...

Niklaus Mikaelson retourne à la Nouvelle-Orléans pour détrôner l'un de ses anciens protégés, Marcel, qui règne sur la ville qu'il a créée en son absence. Klaus est également surpris de voir que Marcel est toujours en vie alors qu'il le pensait mort lors de l'incendie en 1920 qui a brulé la ville entière.

À son retour, Klaus s'aperçoit que beaucoup de choses ont changé : les sorcières n'ont plus le droit de pratiquer de la magie, les loups-garous ont été exclus de la ville et les vampires règnent à présent en maîtres. Il apprend également qu'un enfant a été conçu à la suite d'une aventure qu'il a eue avec Hayley Marshall, une louve-garou.

Deux frères, Sam et Dean Winchester, chasseurs de créatures surnaturelles, sillonnent les États-Unis à bord d'une Chevrolet Impala noire de 1967 et enquêtent sur des phénomènes paranormaux (souvent issus du folklore, des superstitions, mythes et légendes urbaines américaines, mais aussi des monstres surnaturels tels que les fantômes, loups-garous, démons, vampires…).

De manière générale, chaque épisode se déroule dans un lieu différent du pays et correspond à une enquête sur un phénomène paranormal.

Après une épidémie post-apocalyptique ayant transformé la quasi-totalité de la population américaine et mondiale en mort-vivants ou « rôdeurs », un groupe d'hommes et de femmes mené par l'adjoint du shérif du comté de Kings (en Géorgie), Rick Grimes, tente de survivre…

Ensemble, ils vont devoir tant bien que mal faire face à ce nouveau monde devenu méconnaissable, à travers leur périple dans le Sud profond des États-Unis.